作者|辰公子
来源|医界望远镜
欧洲时间4月15日，仑卡奈单抗正式获得欧盟批准上市，用于治疗经临床诊断为轻度认知障碍及轻度痴呆的早期阿尔茨海默病（AD）成人患者，且为载脂蛋白Eε4（ApoEε4）非携带者或杂合子，并经确认存在β-淀粉样蛋白病理。
此次获批，使仑卡奈单抗成为首款在欧盟获批用于治疗符合条件的早期阿尔茨海默病（early AD）患者的、针对该疾病潜在病因的药物。
而20天前，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）却以“疗效不足以抵消安全风险”为由，拒绝批准多奈单抗在欧盟上市。
在很多人眼里，仑卡奈单抗和多奈单抗大同小异，都是针对Aβ的药物，这让EMA的拒批看起来非常无理，但实际上二者在证据的充分性和获益程度上，表现大相径庭。
漫漫审批路
EMA向来是全球最为保守的药物审批部门，仑卡奈单抗在欧盟的批准也是一波三折。EMA是先拒绝了仑卡奈单抗的上市申请，后经补充递交数据再次申请后，才由拒绝转为建议批准。
期间多奈单抗吸取了仑卡奈单抗第一次闯关失败被拒的经验，直接放弃挑战ARIA发生率较高的ApoEε4携带人群。但EMA依然认为，即便对于非ApoE4携带者这一小规模人群，多奈单抗的有限疗效收益仍不足以抵消其引发致命性ARIA的风险。
EMA在对TRAILBLAZER–ALZ 2研究的数据进行进一步分析后，发现其对于ApoEε4非携带者的安全性表现依然不尽如人意，ARIA事件总体发生率达到了24%，比安慰剂组的12%高出一倍，与Clarity AD研究中仑卡奈单抗在总人群中的ARIA发生率相当。
那既然仑卡奈单抗没有获批全人群适应症，多奈单抗自然无法获批ApoEε4非携带者的适应症。
更为致命的是，礼来方面虽然提出了重新审查的要求，但他们似乎很难提供更多过硬的证据了。
多奈单抗的治疗目标为清除大脑中的淀粉样蛋白斑块，当斑块水平评估达标后即可停药。但这个特点导致其患者的平均暴露时间差别很大，有一些患者可能在12个月内实现停药，有一些患者则可能治疗时长大大超过18个月，疗程并不明确。
这导致其在长期疗效数据上的披露进度远落后于仑卡奈单抗。
在EMA的意见中也指出，对于多奈单抗治疗ApoEε4非携带早期AD患者，目前尚无长期有效性数据支持。
而且，即便是现有的疗效数据，多奈单抗的获益也很并不明显。
从整体数据来看，接受多奈单抗治疗的患者iADRs评分恶化了10分，而接受安慰剂治疗的患者恶化了13分。这表明多奈单抗虽然在一定程度上使患者的评分恶化程度稍低，但改善幅度并不显著，仅仅只有3分的差异。
而在ApoEε4非携带者中，接受多奈单抗治疗的患者iADRs评分恶化14分，接受安慰剂治疗的患者恶化16分。也就是说，在这一特定人群中，多奈单抗与安慰剂的差值仅有2分。
这样的疗效收益绝对无法抵消安全性上的风险。
靶点带来安全性差异
淀粉样蛋白相关性影像异常（ARIA）是所有抗Aβ药物治疗都可能产生的副作用，因为Aβ不仅可沉积于脑实质，也可沉积于脑血管壁，导致血管壁的结构和功能异常，增加了血管的脆性和易损性。
但脑实质与血管壁上的Aβ并不是同样的Aβ，血管壁上沉积的主要是Aβ40，而Aβ42才是主要参与Aβ级联反应的聚合体。所以理想的阿尔茨海默病抗体药物应该尽可能减少与Aβ40的结合度，增加与Aβ42的结合度。
而多奈单抗与Aβ40的结合力度比仑卡奈单抗高，这导致理论上多奈单抗的安全性比仑卡奈单抗更差。
临床研究结果表明，多奈单抗的ARIA-E和ARIA-H发生率都比仑卡奈单抗高出一倍左右，而且多奈单抗的临床试验中还出现了3例导致受试者死亡的严重ARIA事件。
欧盟对抗Aβ药物态度的“冰火两重天”，远不是安全性问题可以概括，需要综合评价药物的风险与治疗获益。
由于AD治疗需要“早期干预、长期管理”，所以药物既要有长期疗效证据，也要能保证长期用药的安全，二者缺一不可，不能做一锤子买卖。
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